Il Coinvolgimento Neurologico nella Malattia di Fabry

1 - 2 dicembre 2017




Firenze, 1 - 2 dicembre 2017

Il Coinvolgimento Neurologico 

nella Malattia di Fabry

Walter Borsini

Buongiorno

Ringrazio gli organizzatori,  in particolare Lino Cirami che mi ha invitato sicuramente in ricordo di una collaborazione e amicizia di vecchia data, anche se come tutti sapete oggi l’ ambulatorio per i pazienti Fabry è con passione portato avanti da  Ilaria Romani e Patrizia Nencini 

tQuesta è la casistica seguita a Firenze. La diapositiva aggiornata mi è stata fornita da Ilaria Romani e Patrizia Nencini sono le neurologhe del gruppo multidisciplinare che di fatto seguono i pazienti Fabry a Careggi

Vediamo che la neuropatia è frequente , più della metà dei pazienti ne soffrono (39/70), per la precisione il 60% dei Me il 53% delle donne

 Tradizionalmente in letteratura sono riportate frequenze maggiori nei maschi , fino a oltre l’80%. Dobbiamo quindi spiegare questo punto.

Per spiegare questo punto dobbiamo accogliere quelli che sono i fenotipi ormai ben definiti in cui la malattia si manifesta 

Un fenotipo classico e uno late -onset (o non classico o atipico) , e questo si applica anon solo ai maschi come facevamo fino a pochi anni fa ma anche alle donne

Nei maschi con fenotipo classico vediamo che almeno una o più delle manifestazioni precoci (e caratteristiche della malattia ) come l’ AK, la NP o la CV sono invariabilmente  presenti , mentre nelle forme non classiche  questa manifestazioni sono assenti nella quasi totalità ei casi 

Quindi popolazioni di pazienti non classificate in base al fenotipo presentano frequenze diciamo così intermedie  di queste manifestazioni

La classificazione fenotipi è oggi necessaria nella gestione clinica dei pazienti perché ha una importante base biologica (enzima residuo) ,  per una corretta diagnosi ,ma sopratutto perché il fenotipo influenza sensibilmente la prognosi

Ma torniamo a parlare del dolore. Quali sono le sue caratteristiche ? dolore ad accessi delle estremità a carattere urente, influìenzato dalle condizioni climatiche e in particolare gli sbalzi di temperatura

Ha esordio precoce (importante segno per la diagnosi precoce), può essere evocato, ad attacchi , a crisi o continuo

la durata degli attacchi è di ore o giorni, delle crisi anche settimane , la frequenza molto variabile alcuni pazienti hanno gli attacchi sporadici, nei casi più severida alcuni attacchi  settimana a alcuni attacchi al giorno

Queste caratteristiche suggeriscono la natura neuropatica ( ha origine nel nervo non nelle articolazioni o nei muscoli etc), ed infatti si tratta di una neuropatia delle piccole fibre

Le piccole fibre ipomieliniche o non mieliniche portano la sensibilità termica e al dolore, mentre le grandi fibre mieliniche portano la sensibilità tattile  dei posizione  oppure la motricità  e poi che siamo in fronte a una neuropatia isolata delle piccole fibre  

Tutto ciò spiega pecche nei nostri pazienti l esse snibiltà tattile  è normale , snon hanno disturbi sensitivi apprezzabile con le comuni metodiche , hanno l’ EO N neormale, hanno i ROT e la motricità normale ; normale è anche l’ ENG che è indicativa della velocità nell’ impulso nelle grosse fibre mielinicje

Così sospettare la natura neuropatica ddi un dolore è abbastanza facile per un medico esperto ma provarla è molto più difficile perché sembra mancare un test obiettivo. IN realtà un test obiettivo c’è ed è la biopsia di cute 

Mininvasiva, fa vedere le fibre nervose intraepidermiche la loro densità ma anche le fibre delle arteriole delle muscolo erettore del pelo e delle ghiandole sudoripare tutte ridotte eni fabry anche nelle donne

Le piccole fibre nervose hanno il nucleo nei gangli spinali ed ecco che con al RM si è documentato aumento di volume di questi che sembrano sede primaria del danno (dato tra l’ altro confermato dalla documentazione di effetti sui canali del calcio a questo libello d parte del lyso Gb3) e anche il dato istopatlogico delle cellule riempite e golfie.

Infine una ltro approccio anche questo non ancora compreso a pieno nella sua valenza clinica è quell della documentazione di ridotta innervazione simpatica a livello cardiaco con la scintigrafia con MIBG   (Metaiodobenzylguanidine), potreibero avere che fare con l’ aumentoato tono vagale descritto in alcuni pazienti

La neuropatia isolata delle piccole fibre NON è specifica della malattia di Fabry ma può aversi anche in molte altre condizioni , compreso ad es il comunissimo diabete. Quindi  una volta individuata una neuropatia delle piccole fibre c’è un lavoro di dd da fare con molte altre condizioni , ma questo aprirebbe il nostro sguardo su un panorama piuttosto vasto che ci porterebbe oltre i compiti di questa presentazione.

Alcuni sviluppi interessanti non ancora a basata applicazione clinica sono il fatto che con la stessa metodica si può documentare anche la presenza di gb3 (rosso) in sede extranervosa nei vasi della cute , muscolo erettore e gh sudoripare 

Terapia sintomatica della neuropatia delle piccole fibre, o meglio terapia del dolore neuropatico , Faremo più avanti un accenno alla ERT, qui parliamo dei farmaci per il dolore neuropatico, che sono gli stessi che si usano in tutti i pazienti con dolore neuropatico da qualsiasi causa. Abbiamo a disposizione molti farmaci ben conosceiuti e usati da tempo, nessuno miracoloso, ad eccezione forse della carbamazepina, ma usati nel giusto mix  possono aiutare molto i nostri pazienti, e soprattutto permetterci quasi a 0 l’ uso degli oppioidi  (oggi forse usati talvolta in maniera impropria nel dolore cronico)

Nella casistica fiorentina sono in trattamento con questi farmaici il 28% dei pazienti, per la precisione il 40% dei maschi con neuropatia e il 21% delle F con neuropatia 

Riepilogando 

  1. il dolore è una manifestazione precoce della malattia di Fabry , che resta non di rado misconosciuta o misdiagnosticata
  2. e’ dovuto all’ interessamento isolato delle piccole fibre del nervo (sensibilità termodolorifica ed altre funzioni autonomiche). 
  3. Una diagnosi di neuropatia delle piccole fibre isolata deve considerare la M. di Fabry in dd con le molte altre possibili cause



 
  

Veniamo ora a parlare delle complicanze cerebrovascolari della M di Fabry. 

Ilrischio di incidenza ictus è superiore a quello previsto per la popolazione generale di stessa età nei due sessi

Nella casistica fiorentina vediamo un fotografia del problema 20% dei pazienti hanno ictus Tia , stessa % nei maschi e F , dato questo conferma in tutti gli studi, e esordio in media a 44 aa nei maschi e appena un pò più posticipato nelle donne. Questa età media non rende però bene  la visione panoramica perché il range di età è molto variabile e già estendersi da 20 anni a 70 anni . Ci soffermeremo brevemente su questa variabilità d’esordio che nasconde in realtà meccanismi patogenetici diversi tra u attimo . Osservate poi l’ elevata incidenza di forme ricorrenti di (minor) stroke I principali meccanismi patogenetici sono riassunti in questa dispostiiva , dove si vede che lo stroke ischemico è prevalentemente un minor stroke  lacunare con buon recupero e si associa a alterazioni diffuse della sostanza bianca e qualche volta a microseanguinamenti tutto segni di quella che chiamiamo Malattia dei piccolovasi cerebrale; naturalmente sono interessati anche i furiosi vasi (ectasia della basilare ) ed è molto frequente il meccanismo cardioembolico, in diapositiva riportato con il termine territoriale . Uno sgurdao va dato alla frequenza di interessamento della sostanza bianca 64%, quindi molto più frequente dell’ incidenza di stroke/TIA , ciò vuol dire che in un discreto numero di casi l’ interessamento della distanza bianca eo l’ encefalopatia lacunare è scoperto per caso nella valutazione multiorgano di questi pazienti perché è asintomatico , e può precede di anni o persino decenni una eventuale manifestazione clinica (TIA /Stroke)

Altre immagini sulla encefalopatia vascolare fabry , vasculopatia che può anche essere riconosciuta nella tortuosità dei vasi retinici e sopratutto nell’ interessamento cocleare (udito)

Ho detto che ci sono meccanismi patogenetici diversi , i due casi che vi presentano adesso sono entrambi soggetti M con fenotipo classico, che presentano due quadri di endedalopatia  molto diversi. UIL primo è una forma chiara sei mal vessel disease come l’ hodescritta prima, una vota trapiantato e messo in ERT il paziente ha avuto per lungo termine un ottimo decorso senza recidive di ictus e ha potuto lavorare nromalemnete . Il secondo caso con esordio precoce e quadro clinico cd simil SM , cioè aggressivo con sintomi polimorfi anche del tronco  e rapida evoluzione in disabilità e fino alla morte ; nessuna compromissione renale a prova che la problematica renale NON è il principale determinate dell’ encefalopatia vascolare 

Questi quadri clinici che riscontriamo nella M di Fabry non sono specifici , come per il dolore neuropatico, e possono comparire in molteplici altre condizioni, per es inelle molto più comuni ma ceravoascolari da altre cause , altre forme genetiche o infiammatorie, nei soggetti più giovani arteriosclerosi malattie dei piccoli vasi , cardioembolismo nei soggetti più avanti con l’ età.  Anche questo è lavoro del neurologo e non è possibile qui che dare uno sguardo panoramico 

Sono note le alterazioni istopatologiche che sottinteso l’ encefalopatia “vascolare” E NON SOLO  della malattia di Fabry, come si può vedere nel sovvertimento della struttura microvascolare della cute, nell’ infarcimento  endolteliale e della tunica media che diventa ispessita, nei depositi anche nei centri nervosi . riprenderemo brevemente più avanti parlando di ERT e SN questi temi. 

Ma adesso voglio dirvi una cosa su cui ancora non si è riflettuto abbastanza. VI ho già detto che la malattia renale non è il principale determinate della encefalopatia Fabry, ed adesso vi dico che neppure  la mutazione da sola ( eia conseguente livello di enzima nel sangue) è il principale determinate della encefalopatia FABRY, come dimostra la variabilità INTRAFAMILIARE nei nostri due casi  

forse una risposta definitiva a queste domande verrà dai nuovi approcci di indagine che sono stati proposti negli ultimi 2 anni e quindi non sono ancora si può dire incominciiati?

Venimao ora  all’ ultima parte e cioè a parlare brevemente di ERT e SN.

Ma prima facciamo un piccolo break guardando questo affresco conosciuto red da molti dei miei colleghi di careggi visto che è nella vila medicea di careggi che è stat fino a 10 anni fa sede dell’ amministrazione e direzione sanitaria slel’ ospedale e quindi capitava anche di fare riunioni in vicinanza di questo affresco

Esso ci racconterebbe secondo  alcune interpretazioni vicende violente che seguirono alla morte di Lorenzo , che avvenne in questa Villa dove aera anche nato, e in particolare questo affresco rappresenterebbe la morte del medico che non aveva saputo curarlo.   

La ERT può rimuovere gli accumuli di Gb3 nei tessuti. Questo è stato confermato anche in studi recenti su biopsie renali in soggetti giovani e anche a proposito della CV, in entrambi i casi dopo follow up molto lunghi dai 10 ai 15 aa.Tuttavia la stessa Tondel ci avverte in un secondo studio che non tutti i tessuti sono ripuliti, per esempio nel suo lavoro non c’è una pulizia della tunica medica arteriolare che abbiamo visto vito è ritenuta in gioco nelle arteriopatia cerebrale della M di fabry (samal vessel disease). Anche il danno strutturale  livello elle piccole fibre non è reversibile, come è logico aspettarsi o per lo meno non lo è stato in questo studio con una durata di ERt di 4 aa.    

Quindi gli studi istopatologici ci confermano l’ efficacia di lungo termine  del farmaco sul alcuni tessuti ma non su altri, che sono di interesse per il coinvolgimento del SN

A proposito dell’ encefalopatia Fabry che cosa ci dice la RM encefalo? questo lavoro è fatto nei soggettivi con encefalopatia sintomatica di cui vi parlavo prima  e è ottimista , stabilizzazione nei soggetti trattati rispetto agli altri , almeno nei soggetti sotto i 50 anni. Tuttavia vedete che lo studio ha un follow up breve e al momento a mia conoscenza è rimasta un ‘ osservazione isolata. 

Con  queste risultati era naturale domandarci se esistevano dei fattori prognostici, cioè quali sono i fattori al baseline che possono più influenzare  il risulta  il rischi di nuovi eventi a medio lungo termine di un paziente in ERT  

In questo studio si vede che il fattore che influenza di più la prognosi è il fenotipo classico , mentre al secondo posto sta l’ aver avuto eventi clinici pre-ERT, e solo al terzo posto l’ età.

Non cè da meravigliarsi quindi che sia rinato interesse per la storia naturale della malattia , pre-ERt , ma stratificata in base a questi criteri e che è stata portata avanti in questo bel lavoro dal titolo caratterizzazione Characterization of Classical and Nonclassical Fabry Disease: A Multicenter Study. 2017, che ci fa vedere appunto il diverso decorso nei vari casi

Cos’ possiamo riassumere questa breve parte su SN e ERT, così:


grazie