19 giugno 2020
Walter Borsini
INTRODUZIONE
L’ infezione da Sars-Cov 2 può provocare danno all’ ospite attraverso diverse vie patogenetiche. Questo avviene, come è noto, a livello dei vari organi, come il polmone e il cuore, o il sistema nervoso, oltre che a livello sistemico (attraverso i meccanismi della infiammazione sistemica e pro-coagulativi) .
I quadri clinici tipici sono:
• sintomi delle vie respiratorie (dalla tosse al distress respiratorio )
• sintomi di infiammazione sistemica (dalla febbre alle alterazioni degli indici di flogosi allo stato procoagulativo)
• sintomi di disregolazione e cedimento multiorgano (dal cuore al sistema nervoso)
Ecco il breve racconto di un caso.
Una signora sessantenne ha ospitato a fine febbraio la famiglia della figlia (con genero e nipotino, provenienti dal Veneto). Il genero a inizio marzo ha avuto alcuni giorni di febbre alta e tosse. I medici gli dicono che ha il Covid 19, ma non viene presa alcuna iniziativa diagnostica né terapeutica. Gli viene soltanto consigliato l’auto-isolamento spontaneo a domicilio. La signora sviluppa una settimana dopo atassia importante, anosmia e ageusia, che durano oltre un mese, con successivo graduale ritorno alla normalità. Non tosse né febbre. Anche in questo caso si sospetta il COVID 19, ma alla signora non viene praticato il tampone; le viene invece consigliato l’auto-isolamento a casa.
Credo che ci siano stati molti casi come questo a marzo, nel periodo di diffusione dell’epidemia.
ANOSMIA/DISGEUSIA: LA VIA NERVOSA RETROGRADA
Particolarmente interessante è la capacità del virus di arrivare al sistema nervoso centrale (SNC) attraverso la via nervosa retrograda. Il virus dagli epiteli delle mucose risale al SNC attraverso i filamenti nervosi, sfruttando i meccanismi del trasporto assonale retrogrado.
Che questo avvenga ce lo ha detto la presenza di anosmia/ageusia in molti pazienti.
Ci sono due lavori italiani che ci danno informazioni importanti sulla frequenza e precocità di questi sintomi nei pazienti COVID 19 (1, 2)
L’ anosmia è un sintomo soggettivo, ma adesso c’è la documentazione obiettiva del coinvolgimento del sistema nervoso centrale nei soggetti con questo sintomo.
Pubblicato da pochi giorni su JAMA (3), un lavoro italiano mostra alterazioni di segnale nel giro retto e nel bulbo olfattorio di una donna di 25 anni positiva al tampone per Sars Cov2, nei primi giorni dalla comparsa del sintomo anosmia, associato a mal di gola, senza febbre né altri sintomi respiratori significativi. La fibronscopia nasale e la TAC del massiccio facciale e torace sono negativi.
La paziente ha recuperato dall’ anosmia lentamente e al follow up a 28 giorni le alterazioni di segnale erano regredite a livello della corteccia, mentre il bulbo olfattivo appariva leggermente assottigliato (FIG 1).
FIG 1. Le immagini mostrano l' iperintensità corticale del giro retto di destra (frecce gialle). Nell' inserto, sottile iperintensità nel bulbo olfattivo bilaterale (frecce bianche). La iperintensità è presente solo nella porzione posteriore del giro retto di destra sia nella sezione assiale che nella coronale.
Citazione e link nel testo
Abbiamo prove che il virus arrivi nel sistema nervoso centrale attraverso questa via? Solo nell’animale da esperimento, nel topo, dopo iniezione intra-nasale di un coronavirus diverso da Sars Cov2. Le particelle del virus sono rapidamente viste nel bulbo olfattivo e il giorno dopo arrivano nelle strutture profonde del polo temporale (lobo piriforme) (4).
Si ritiene che molte cellule non neuronali nell’ epitelio olfattivo esprimano ACE2 e TMPRSS2 (type II transmembrane serine protease), molecole che collaborano nel favorire l’ingresso del virus nelle cellule. Per tagliare la proteina virale della spicola, SARS-CoV-2 si avvale di un enzima dell’ospite detto furina, che abbonda nel tratto respiratorio.
ACE2 è espresso nel Sistema Nervoso Centrale, nel centro midollare cardio-respiratorio, la cui invasione potrebbe contribuire alla insufficienza respiratoria dei pazienti critici.
Una volta che il virus è arrivato nel cervello può diffondersi lungo vie neurotramettitoriali specifiche. SARS-CoV and MERS provocano la morte neuronale nel centro respiratorio bulbare anche attraverso una up regolazione citochinica. Tutte Queste informazioni derivano da studi fatti su altri coronavirus e non direttamente da Sars CoV 2 (5-6-7)
Visto che ACE2 è molto espresso anche nell’ epitelio intestinale, è stato ipotizzato che Sars Cov 2 potrebbe usare la via nervosa retrograda per raggiungere il SNC anche a partire dalla mucosa intestinale (8-9-10)
Non conosciamo niente sulle modalità del trasporto intra-assonale di Sars Cov2. E’ probabile che anche il trasporto intra-assonale di Sars Cov2 sia legato a meccanismi molto specifici e strutturati nel corso dell’evoluzione umana (o della co-evoluzione tra umani e virus?), come quelli ben noti utilizzati ad es. dall’ Herpes simplex virus.
Per concludere, vista la sua frequenza, precocità e relativa specificità, l’anosmia potrebbe essere un sintomo chiave per la medicina del territorio, per indurre il sospetto di COVID 19, e attivare così le opportune procedure diagnostiche, terapeutiche e di prevenzione della diffusione dell’epidemia.
ENCEFALO(MIELITI) INFETTIVE E DISIMMUNI: LA VIA EMATOGENA E LINFATICA
La confusione mentale e febbre di molti pazienti COVID 19 critici ha fatto pensare a frequenti casi di encefaliti in corso di COVID 19. In attesa di studi mirati, meglio parlare in questi casi di Encefalopatia Tossica dei pazienti COVID 19 critici
La diagnosi di encefalite infettiva richiede la documentazione del virus nel liquor; questa positività è riportata solo in 2 casi. Uno di questi alla RM mostrava interessamento dell’ippocampo e delle strutture temporali mesiali
Anche le encefaliti disimmuni si associano spesso a confusione mentale e febbre (encefalite limbica, da anticorpi anti-antigeni neuronali) ma non sempre (encefalomieliti di tipo demielinizzante).
Quadri di encefaliti disimmuni correlati al COVID 19 sono stati descritti aneddoticamente, e vanno considerati in realtà forme la cui natura non è ancora definita in maniera certa. Ne è un esempio il caso che segue, descritto in un lavoro italiano, e che viene interpretato dagli autori come una forma para-infettiva di encefalomielite (11).
Si tratta di una donna di 53 anni, che ha mostrato anosmia precoce. Successivamente viene portata in ospedale, dove arriva con le sue gambe, anche se era stata trovata a casa priva di coscienza. E’ presente un focus epilettogeno temporale ds (pregresso intervento per aneurisma).
Nel giro di ore va in distress respiratorio grave, perde coscienza e viene intubata. La paziente risulta positiva al Sars- Cov2, con polmonite atipica. Indici di flogosi marcatamente aumentati. L’ esame del liquor è negativo (compresi es ematochimico, BO e PCR per il virus). La RM encefalo e midollo mostra lesioni demielinizzanti diffuse, che non prendono il contrasto (FIG. 2). Trattata con steroidi, con ottima risposta polmonare e generale; la signora è guarita senza deficit. Non è specificato se è stato fatto un controllo RM a distanza.
FIG 2. Numerose alterazioni della sostanza bianca periventricolari, confluenti e compatibili con lesioni demielinizzanti, adiacenti ai corni temporali, frontali ed occipitali e al trigono, senza restrizione di diffusione e senza presa di contrasto. Sono evidenti anche alterazioni di segnale, senza presa di contrasto, nel midollo spinale, a C2 e da C3 a D6.
Citazione e link nel testo
Al momento non ci sono dati clinici significativi per l’associazione tra Sars CoV2 e SM.
Ci sono diverse segnalazioni di polineuropatia acuta a tipo sindrome di Guillain Barré in pazienti infetti da SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV-2. La maggior parte di questi pazienti sono stati trovati in area critica. L’ intervallo tra esordio della malattia virale e lo sviluppo della polineuropatia acuta è stato in questi casi di circa 10 giorni. Le Immunoglobuline endovena sono state il trattamento di scelta.
Molti pazienti COVID 19 sviluppano la neuromiopatia del paziente critico, che presenta decorso estremamente lungo e difficile, anche dal punto di vista riabilitativo.
IPERCOAGULABILITA’, DISREGOLAZIONE CARDIACA E STROKE
Dedichiamoci adesso agli eventi cerebrovascolari acuti come il TIA/stroke, con uno sguardo al problema dell’ipertensione arteriosa e della dis-regolazione cardiaca.
Abbiamo già parlato dell’encefalopatia tossica.
L’ encefalopatia tossica è presente nei quadri avanzati di malattia e il meccanismo sottostante è multifattoriale, correlato tra le altre cose alla presenza di ipercoagulabilità diffusa.
Nella encefalopatia tossica il quadro clinico si associa a confusione mentale ed è supportato da un’aggressione multifattoriale al sistema nervoso centrale, su base tossico-metabolica e ipossica, ma anche discoagulativa, tromboembolica e microvascolare.
La Risonanza Magnetica dell’ encefalo in 26 casi con questo tipo di encefalopatia mostrava nuove lesioni aspecifiche nel 44% , una trombosi di un seno venoso in 1 , e un infarto esteso in un altro. In tutti, il liquor era non significativo, con PCR per il virus negativa.
Su 20 autopsie, sempre in casistiche di questo genere, si sono trovati microtrombi e infarti in 6 cervelli (12). Insomma non si sono trovate evidenze di encefalite da infezione da Sars Cov 2, in queste forme severe con confusione mentale e coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
Lo stroke ischemico è una componente di queste forme critiche, severe, di malattia. Anche in questo caso si trovano report aneddotici e non studi sistematici, nonostante che i centri clinici in Italia e all’ estero abbiano ormai casistiche estese.
Un noto articolo dei colleghi cinesi che descrive 14 stroke su 214 pazienti è stato il primo a richiamare l’attenzione su questa complicanza. Questo articolo mette già in evidenza che I pazienti con forme gravi di COVID 19 hanno maggior rischio di sviluppare malattie cerebrovascolari acute, specialmente in concomitanza di ipotensione, disritmie e cardiopatie. Il meccanismo prevalente dello stroke, in questi casi ,è cardioembolico o da occlusione dei grossi vasi. E’ probabilmente presente anche una endotelite, associata a ipercoagulabilità che contribuisce agli eventi ischemici e emorragici cerebrali.
Significativo è un successivo report (13) di 4 casi di stroke in COVID 19, che mostra come lo stroke (un infarto esteso da chiusura trombo-embolica di un grosso vaso, in un caso la carotide interna destra) complica forme già gravi di malattia, in soggetti anziani, con molti fattori di rischio. Tre di questi 4 casi esitano in morte. La quarta paziente, una donna di 88 anni, ha un infarto lacunare temporale sinistro, associato a indici di flogosi alterati, in assenza dei sintomi maggiori della malattia, ed è l’unica che sopravvive in questa casistica.
COMORBIDITA’, IPERTENSIONE ARTERIOSA E DECORSO SEVERO
Il rischio di morire in ospedale, in caso di pazienti critici, è stato studiato in una casistica americana, e i fattori di incremento del rischio sono risultati nell’ordine: polmonite interstiziale o malattia polmonare cronica ostruttiva (HR 2.94), malattia cronica cardiaca (HR 1.76), ipertensione arteriosa preesistente (HR 1.58), età e diabete (HR 1.31) e sesso maschile (HR 1.13)(14) FIG. 3
L’ ipertensione arteriosa preesistente ha un impatto negativo sulla sopravvivenza, ma inferiore a quello di altre malattie, come l’interessamento polmonare acuto o cronico e le malattie cardiache croniche. E’ da riconsiderare la nozione comune che l’ipertensione arteriosa preesistente sia il principale fattore di rischio per la mortalità intraospedaliera da COVID 19, nozione enfatizzata dal ben noto grafico che si può vedere sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità 15 (FIG 4). L’elevata frequenza di ipertensione arteriosa tra i deceduti per COVID 19 è in buona parte riflesso dell’elevata frequenza di ipertensione arteriosa nell’età avanzata.
FIG 3 Citazione e Link nel testo
Un altro interessante lavoro ci mostra i parametri di laboratorio che sono stati trovati associati al rischio di morte in ospedale nei pazienti critici, e che sono IL-6, Ferritina, Troponina ad alta sensibilità, NTproBNP, PCR, DDimero (16). Come si vede sono indici di infiammazione, ipercoagulabilità e disfunzione cardiaca.
ACE2/ACE E DECORSO SEVERO DI COVID 19: LA DOPPIA FACCIA DI ACE 2
Il sistema renina angiotensina è modulato dall’ equilibrio tra due vie, quella che attraverso ACE produce angiotensina II ed è orientata in senso vasocostrittivo, pro-flogistico e pro-fibrotico, e quella che attraverso ACE2 vi si contrappone, orientata verso la vasodilatazione e l’inibizione dei processi flogistici (17) (FIG 5).
ACE2, in questa visione condivisa da molti autori, ha quindi un ruolo ambiguo nell’infezione da Sars Cov 2, perché da un lato apre la porta al virus, dall’altro difende l’organismo dagli effetti del virus stesso.
Provando a riassumere:
ACE2 è la porta d’ ingresso principale attraverso cui Sars Cov 2 entra nelle cellule, probabilmente senza differenza tra maschi e femmine.
Non conosciamo ancora a sufficienza come varia l’espressione di ACE/ACE2 nei tessuti umani in relazione all’ età e al sesso, anche se diversi autori sostengono una minor efficacia protettiva di ACE2 nei maschi e nelle età più avanzate.
In un’ipotesi speculativa, si potrebbe pensare che l’efficienza protettiva del sistema ACE2 vari con l’età e il sesso, mostrandosi meno efficiente nei maschi adulti rispetto alle donne.
Nell’ età più avanzate, la minor efficienza di ACE 2 nei maschi si mantiene ma la differenza con le donne si attenua per la compresenza di molti altri fattori.
In sintesi, questa ipotesi (se verificata) potrebbe individuare nel rapporto funzionale ACE2/ACE un fattore capace di influenzare il decorso del COVID 19. L’ efficienza residuale di ACE2 sarebbe funzione diretta dell’espressione tessutale, a sua volta dipendente da età e sesso, e funzione inversa dell’inattivazione dovuta alla carica virale legata.
POSTUMI DEL COVID 19
Presi ancora nella gestione dell’impatto improvviso e violento dell’ epidemia, non si conosce ancora molto sulle conseguenze a distanza dell’infezione da Sars-CoV2. C’è molta preoccupazione dei cardiologi per conseguenze ed esiti di eventuali miocarditi, anche passate inosservate nel contesto acuto dell’infezione, così come degli pneumologi, per possibili esiti in fibrosi.
Sicuramente molti pazienti COVID 19 che sono stati in terapia intensiva si presenteranno successivamente nelle strutture di Riabilitazione con difficoltà di lunga durata nel recupero motorio e trofico post-neuro-miopatia del paziente critico.
Non si hanno informazioni su esiti a distanza di tipo cognitivo o psichiatrico.
Riserve del virus potrebbero restare per molto tempo nel liquido seminale, nelle feci e forse nel sistema nervoso. Non abbiamo però elementi per prevedere gravi conseguenze a distanza come il parkinsonismo post-encefalitico, che complicò a distanza di molti anni l’epidemia di encefalite letargica, associata all’ epidemia influenzale degli anni 1917-19 (Spagnola).
BIBLIOGRAFIA
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